Von Willebrand Hastalığı

Genel

Von Willebrand Hastalığı

  • En sık görülen kanama hastalığıdır.
  • Görülme oranı 1/100’dür.
  • Von Willebrand faktörünün (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı olarak oluşur.
  • Hastalık kalıtsal olarak anne veya babadan hastalıklı genin çocuklara geçmesi ile olur.
  • Von Willebrand faktör (vWf) trombositlerin kanama yerine yapışmasını sağlar.
  • Damar cidarına yapışan trombositlerde tıkaç oluşturarak kanamanın durması için gerekli olayları başlatırlar.
  • vWh’da yara yerinde trombus oluşamadığından, deride ve mukozal yüzeylerde küçük travmalarla kanamalar olur.
  • Von Willebrand faktör(vWf) ayrıca pıhtı oluşması için gerekli faktör VIII’in taşınmasını sağlar.
  • vWh’nın, vWf molekülündeki bozukluğun tipine göre değişen birbirinden farklılık gösteren çok sayıda tipi vardır.
  • Hemofili erkek çocuklarda görülmesine karşın bu hastalık hem erkek hem de kız çocuklarında görülür.

z1

Klinik Bulgular

  • Belirti ve semptomlar hastalığın tipi ve şiddetine bağlıdır
  • Tipik olarak hafif veya orta şiddette deri-mukoza kanamalarıyla karakterizedir.
  • Sık görülen semptomlar;
    – Deride kolay ekimoz oluşması,
    – Burun kanaması,
    – Diş eti kanaması,
    – Menoraji,
    – Post-partum kanamalar,
    – Yüzeyel kesilerdan sonra uzun süren kanamalar,
    – GIS kanamalarıdır.
  • vWf’nün düzeyi çok düşük olan veya fonksiyonlarında ciddi bozukluk olan hastalarda kanama semptomları daha ciddidir.
  • Semptomlar erken çocukluk çağında başlar.
  • Hafif tipler ancak mukozal yüzeylerdeki travmatik girişimlerde (tonsillektomi, diş çekimi, küretaj) veya menarşta kendini belli ederler.
  • vWh’nın çocukluk çağındaki en önemli ve genellikle tek semptomu burun kanamasıdır.
  • Yaş ilerledikçe, vWf düzeyindeki artmanın da etkisiyle burun kanamalarının şiddeti azalır veya tamamen kaybolur.
  • Kısa süre bası ile durdurulamayan veya tıbbi müdahale gerektiren burun kanamaları patolojik kabul edilmeli ve incelenmelidir.

Tiplendirme
Hastalığın başlıca 3 tipi vardır.

  • Tip1: En sık görülen tiptir.
  • vWf’nün kısmi eksikliği vardır.
  • Kendiliğinden kanama görülmez.
  • Kanamalar ameliyat, diş çekimi gibi travmaları takiben oluşur.
  • Aspirin,ibuprofen gibi trombosit fonksiyonunu bozan ilaçlar kanama oluşturabilir.
  • En hafif tip olduğundan hastalara bazen tanı konulamaz.
  • Tip2: Hastaların vWf düzeyleri normal veye normalden azdır.
  • Ancak varolan miktarda da fonksiyon bozukluğu vardır.
  • Faktörün yapısal bozukluğu nedeniyle işlevsel olmadığından kanama oluşur.
  • Tip2A, 2B, 2M ve 2N gibi 4 alt grubu vardır.
  • Tip3: Nadir görülen bir tiptir.
  • vWf’nün tam eksikliği söz konusudur.
  • Ağır hemofili hastaları gibi ciddi kanamalar vardır, bazen kanamalar kendiliğinden oluşur.

 Tanı

  • Kanama öyküsü
  • Ailede kanama öyküsü ve
  • Laboratuvar testleri ile konulur.

Laboratuvar

  • Tam kan sayımı : Genellikle normaldir.
  • Trombosit sayısı : Normaldir,bazen trombositopeni saptanabilir.
  • Kanama zamanı : Genellikle uzamıştır.
  • aPTT testi : Bazı hastalarda uzar.
  • TT(trombin zamanı) : Normaldir.
  • Faktör VIII düzeyi : Orta ve ağır hastalarda azalmıştır.
  • vWf ve ristosetin kofaktör aktivitesi : Düşüktür.
  • Ristosetin agregasyonu(RİPA) : Bozuktur.
  • Ristosetin, trombositopeniye yol açan yan etkilerinin belirlenmesinden sonra kullanımdan kaldırılan bir antibiyotiktir.
  • vWf ile bir araya geldiğinde trombositlerin agregasyonuna neden olur.
  • Ristosetin kofaktör aktivitesi(RcoF) : Von Willebrand hastalığının teşhisinde kullanılabilecek en spesifik testtir.
  • Hastalığın bütün tiplerinde düşük bulunur.
  • Hemofililerde normaldir.
  • Bu nedenle hemofililerle vWh hastalığı arasında ayırıcı tanıda kullanılabilir.
  • vWh bulunmamasına rağmen 0 kan grubundan olan kişilerde aktivite düşük bulunabilir.
  • Diyatez tarama testlerinde mukozal  kanamalar ile birlikte uzun PTZ ve KZ ile karşılaşıldığında vWh olasılığı düşünülmelidir.
  • Ancak PTZ , FVIII:C düzeyi %40 ın altına düşünce uzadığından, tip 1 vWh’lı olguların önemli bir kısmında ve tip 2A, 2B, 2M olguların büyük çoğunluğunda normaldir.
  • SDS multimer elektroforezi : Büyük multimerler ve multimer yapısal anormallikleri araştırılır.

z3      z      z2  z4   Z6

Tedavi

  • Tedavi hastalığın tipine,kanamanın yerine ve şiddetine göre değişir.
  • Hastalığın tedavisinde;
    – Lokal hemostatikler
    – DDAVP
    – Antifibrinolitikler
    – Yerine koyma tedavileri(replasman tedavileri)
    – Konjuge östrojen
  • Lokal hemostaz : Kanama yerine sıkıca bası uygulanması kanamayı durdurabilir.
  • Ayrıca bası ile beraber soğuk kompres uygulanabilir.
  • Kanamayı durdurmak için doğrudan yaranın üzerine yerleştirilen fibrin zamkı(fibrin glue) kullanılabilir.
  • Desmopressin (DDAVP) :DDAVP damar çeperlerinde bulunan endotel hücrelerini uyararak vWf salınımını sağlar.
  • DDAVP mevcut vWf seviyesini 3-5 kat artırabilmektedir.
  • DDAVP ile plazma FVIII,vWf ve ristosetin kofaktör(RcoF) seviyelerinde 1 saat sonra artış görülebilmektedir.
  • DDAVP tip 1 vWD için önerilen bir tedavidir.
  • Çünkü bu bireylerde salınım ve hemen kullanım için hazır depolanmış işlevsel vWF mevcuttur.
  • DDAVP bazı tip 2A vWh’a etki ederken diğer tip2 ve tip 3 hastalarına etki etmemektedir.
  • Tüm hastalarda (tip 2B VWD hariç) başlangıçta DDAVP’nin kullanımı önerilmektedir.
  • Böylece başlangıçta ve 1 saat sonrasında VWF:RCo ve faktör FVIII düzeylerinin saptanmasıyla bireysel cevap belirlenir.
  • DDAVP’ye yanıt vermeyen bireylerde faktör konsantresi veya antifibrinolitikler  gerekli olabilir.
  • Kanama episodu arka arkaya 3 günden daha uzun süre yeterli hemostaz gerektiriyorsa faktör replasman konsantreleri kullanılabilir.
  • DDAVP IV,SC veya nazal yolla kullanılabilir.(Octostim amp,Minirin amp)
  • Nazal uygulamalar ile minör kanamalar,SC ve IV uygulamalarla majör kanamalar kontrol altına alınır.
  • Nazal DDAVP(Stimate®)’ın her sıkımı 150 mikrogram desmopressin asetat  içerir.
  • Nazal doz: <50kg olanlara her bir burun deliğine birer sıkım,>50kg olanlara ise ikişer sıkım uygulanır.
  • IV desmopressin : 0.3mikrogram/kg,50-100ml SF içinde 30-60 dakikada verilir.(Max:15 mikrogram)
  • Etki süresi 8-12 saattir.12-24 saat arayla 3 kez tekrarlanabilir.
  • DDAVP’nin yan etkileri arasında özellikle çocuklarda taşikardi, başağrısı, yüz kızarması ve hiponatremi vardır.
  • Serum sodyum düzeyinin izlenmesi tekrarlanan doz durumunda önemlidir.
  • 3 dozdan fazla kullanımda taşiflaksi gelişebilir.
  • Antifibrinolitikler : Bu ilaçlar pıhtının plazmin tarafından eritilmesine engel olur.
  • Antifibrinolitikler,oluşumunu tamamlamış pıhtıya etki etmezler.
  • Kanamalı hastada saptanan zayıf pıhtının uzaklaştırılmasından sonra lokal uygulanmalıdır.
  • Antifibrinolitikler,vWD’de hafif mukokütanöz kanamayı tedavi etmek için kullanılırlar.
  • Ancak DDAVP veya vWF konsantrelerine yardımcı tedavi olarak da kullanılabilirler.
  • Türkiye’de antifibrinolitik ilaç olarak traneksemik asit(transamin) vardır.
  • 250,500mg ampulleri ve kapsülleri mevcuttur.
  • Lokal,per oral ve IV kullanılabilir.
  • 10mg/kg/doz IV,20-25mg/kg/doz şeklinde günde 3 kez verilebilir.
  • Transaminin en etkin olduğu kanama tipi ağız içi,nazofarenks,uterus ve GİS kanamalarıdır.
  • Diş çekiminde 6 saat öncesinden oral olarak başlanılır ya da çekimden hemen önce 10mg/kg doz IV transamine yara iyileşmesi tamamlanıncaya kadar hem lokal hem de oral 5-6 gün verilir.
  • Menstrüel kanamalarda 1.gün tek dozda 4gr veya 4 gün süresince 25mg/kg/doz günde 3 kez verilir.
  • Gebelik ve doğum eylemi sırasında transamin kullanılmaz.
  • Transamin ve diğer antifibrinolitikler üriner sistem ve SSS kanamalarında kontrendikedir.
  • Transamin kanamanın şiddetine göre 5-10 gün verilebilir.
  • Oral kanamalarda 1/2 sulandırılmış %5 ampul ile 5 dakika gargara yapılır ve sistemik etkisinden yararlanmak için yutulur.
  • Yerine koyma tedavisi : FVIII/vWf konsantreleri,kriyoprecipitat,taze donmuş plazma,trombosit transfüzyonu yapılabilir.
  • Sadece vWF içeren veya faktör FVIII ile kombinasyon halinde bulunan rekombinant vWF ürünleri geliştirilmektedir.
  • TDP ve kriyopresipitat virus nakli nedeni ile önerilmemektedir.
  • Konjuge östrojen : vWf’ün plazma düzeyini artırır.

Şüphelenilen hastalar,
tanı ve tedavi seçeneklerin belirlenmesi için hematoloji uzmanlarına yönlendirilir.

Gürsel,T.Von Willebrand Hastalığı.Türk Hematoloji.Derneği.http://www.thd.org.tr/thdData/userfiles/file/2007thtk_10.pdf(2 Şubat 2015)
Güneş,A.M,Baytan,B.von willebrand bigi formu.https://bursaloder.org/bilgilendirme/von_willebrand_bilgi_formu.pdf(2 Şubat 2015)
Von Willebrand Hastalığı.http://kanhastaliklari.net/icerik.php?id=180&alt_id=207(2 Şubat 2015)
Von Willebrand Hastalığı.(2012)http://www.thd.org.tr/thdData/Books/520/von-willebrand-hastaligi-klinik-bulgular-tani-ve-tedavi.pdf(2 Şubat 2015)